Resum

Cicatrius patològiques-englobantcicatrius hipertròfiques (HS)iqueloides-representen respostes anormals de cicatrització de ferides caracteritzades per una proliferació excessiva de fibroblasts i deposició de col·lagen. Les teràpies convencionals (físiques, farmacològiques, quirúrgiques) tenen limitacions significatives cadascuna. La injecció intralesional mitjançant agulles hipodèrmiques, encara que és habitual, pateixdolor, mal compliment del pacient, distribució desigual de fàrmacs i trauma tisular. Les microagulles (MN) han sorgit com a transformadoressistema transdèrmic de lliurament de fàrmacs (TDDS)que superi la barrera de l'estrat còrnia, permetentindolor, uniforme, alta{0}}biodisponibilitatdeposició de fàrmacs amb mínima invasivitat. Aquest article ofereix una revisió exhaustiva de la classificació de la MN, el seu paper en expansió en la gestió de cicatrius patològiques-que abasta el lliurament de fàrmacs, la teràpia gènica, la teràpia fotodinàmica (PDT) i les estratègies combinades-i el seu potencial emergent enprevenció precoç de cicatrius.

1. Introducció: El repte de la cicatriu patològica

Les cicatrius patològiques sorgeixen quan la cascada de cicatrització de ferides es desvia cap a una fibrosi excessiva. Tot i que la cicatrització moderada és una resposta reparadora normal, la senyalització aberrant la transforma en afeccions HS o queloides-que causendeteriorament funcional, desfiguració, dolor i pruïja. Les modalitats de tractament actuals inclouen la teràpia física, la farmacoteràpia, els productes biològics i la cirurgia, però cadascuna està limitada per límits d'eficàcia o efectes adversos.

La farmacoteràpia és afavorida per la sevacost-efectivitat i comoditat, però l'estrat còrni impermeable limita severament la biodisponibilitat del fàrmac tòpic. La injecció intralesional evita aquesta barrera però la introdueixfòbia a les agulles, dolor a les injeccions, propagació variable de fàrmacs i danys als teixits. Els MN solucionen totes aquestes mancances: creen microcanals uniformes ambimplicació mínima dels nociceptors, activeu l'auto-administració i assoleixiús superior de fàrmacs​ sense metabolisme{0}}de primer pas ni degradació gastrointestinal.

2. Classificació de les Microagulles

D'acord amb els mecanismes de lliurament de fàrmacs, els MN es classifiquen en cinc tipus principals:

3. Microagulles en Cicatriu PatològicaTractament

3.1 Teràpia de MN-lliure de fàrmacs (mecànic).

Notablement, els MN poden exercirefectes terapèutics sense cap càrrega útil-purament mitjançant la modulació mecànica controlada del teixit de la pell.

Yeo et al.​ va desenvolupar una matriu de MN sòlid-libre de fàrmacs fabricada ambpolímer de cristall líquid (LCP). Provat en un model HS d'orella de conill, ho va aconseguir83,3% d'inhibició de l'engrossiment dèrmic.

Tan et al.​ va demostrar en un assaig controlat que l'ús sostingut de MN sòlids lliures de fàrmacs-de manera significativavolum queloide reduïti alleujats associatsdolor i pruïja.

Zhang et al.dissenyat afibroïna de seda sòlida MNi va identificar el mecanisme subjacent: la regulació a la baixa del gen mecanosensibleANKRD1, que indica una contractilitat reduïda dels fibroblasts i l'estrès mecànic. El MN va suprimir encara mésintegrina-eix de senyalització FAK, regulant a la baixaTGF- 1, -SMA, col·lagen I i fibronectina-donant com a resultat millores mesurables en el color, el gruix i la duresa de la cicatriu.

Un estudi comparatiu a través7 materials(PMMA, PU, ​​PC, PLGA, etc.) a les orelles de conill van mostrar que tots els grups de MN van reduir significativament el gruix de la cicatriu. Els MN de PMMA van inhibir la deposició de col·lagen, l'ARNm de -SMA, Ki{-67 i TGF- 1; col·lagen suprimit amb PU, -SMA i Ki-67; Col·lagen dirigit a PC, Ki-67 i TGF- 1; El PLGA va reduir el col·lagen, el -SMA i el TGF- 1-ho demostraLa selecció de material ajusta directament l'eficàcia antifibròtica.

3,2 MN-Farmacoteràpia assistida

Corticoides

Acetònid de triamcinolona (TAC)-Els DMN carregats van reduir eficaçment el volum de la cicatriu i van reduir el TGF- 1 i el col·lagen I.

Decker et al.va tractar 5 pacients cremats amb HS utilitzantDMN carregats-de betametasona; tots van mostrar reduccions importantsPOSAS (Escala d'avaluació de cicatrius de pacient i observador)puntuacions ambzero dolor reportat.

Chen et al.lliuratcompost de betametasona​ mitjançant MN d'hidrogel en un model de conill, aconseguint la reducció del volum de la cicatriu, la supressió del col·lagen I/III i el TGF- 1, una excel·lent biocompatibilitat i un alliberament controlat.

Combinació: Corticoides + Verapamil

Zhang et al.​ co-carregatTAC + verapamil(un bloquejador dels canals de calci que inhibeix la inflamació i la síntesi de col·lagen) en DMN. La combinació va superar qualsevol dels fàrmacs sols en reduir el gruix de la cicatriu i l'expressió de TGF- 1.

Corticoides + Toxina Botulínica A + HA

Un estudi clínic va demostrar que la injecció d'esteroides post-intralesional, MN-va mediar el lliurament deBoNT-A + àcid hialurònic​ va proporcionar efectes antifibròtics sinèrgics alhora que va mitigar les reaccions adverses induïdes per -esteroides i va reduir la recurrència dels queloides.

5-Fluorouracil (5-FU)

Park et al.va utilitzar CMN per lliurar5-nanopartícules carregades amb FU​ en queloides-mostrant una autoadministració indolora-i una inhibició eficaç dels fibroblasts queloides.

A MN sensible a ROS/MMP-va aconseguir l'alliberament sostingut de 5-FU, la proliferació de fibroblasts suprimida, la deposició reduïda de col·lagen iremodelat el microambient de la cicatriu patològicaeliminant ROS i esgotant les MMP.

Yang et al.dissenyat abicapa MNamballiberament bifàsic: alliberament ràpid de TAC (fase 1) + alliberament sostingut de 5-FU (fase 2). Aquest sistema de dos fàrmacs va maximitzar la sinergia, reduint significativament l'activitat dels fibroblasts, la deposició de col·lagen, el volum de la cicatriu, el TGF- 1 i el col·lagen I.

Bleomicina

Xie et al.​ va desenvolupar DMN carregats de bleomicina-que van induir l'apoptosi dels fibroblasts i van suprimir el TGF- 1. La recuperació de la barrera cutània es va produir dins3 hores, confirmant la mínima invasivitat.

Tranilast

Chien et al.carregattranilast​ (un antial·lèrgic amb inhibició antifibròtica del TGF- 1) en MN per a l'HS de l'orella de conill. Resultats: volum de cicatriu reduït i TGF- 1, col·lagen I i -SMA-regulats a la baixa, superant la mala solubilitat i la toxicitat oral del tranilast.

Losartan

Huang et al.encapsulatlosartan(ús oral limitat pel risc d'hipotensió) en DMN, aconseguint una inhibició efectiva de la proliferació/migració de fibroblasts i una regulació a la baixa del TGF- 1, IL-6 i col·lagen I en models de conill.

Medicina Tradicional Xinesa (MTC)

Shikonin-DMN (Ning et al.): van suprimir la viabilitat dels fibroblasts de l'HS i l'expressió de proteïnes relacionada amb la-cicatriu.

Protocatechualdehid-DMN (Hao et al.): van induir l'apoptosi dels fibroblasts, van reduir el col·lagen i van inhibir l'angiogènesi.

Àcid gàl·lic + quercetinaDMN bifàsics (Chen et al.): proliferació retardada d'alliberament precoç de GA; Alliberament de QU tardà ROS eliminada. Junts van regular a la baixa els gens relacionats amb la cicatriu-i van inhibir la formació de queloides.

3,3 MN-Teràpia gènica mediada

La teràpia gènica corregeix l'expressió gènica aberrant, però persisteixen les barreres de lliurament. Els MN proporcionen un conducte transdèrmic ideal.

Meng et al.carregatmiRNA-exosomes funcionalitzats modificatsen DMN. El sistema va reduir el gruix de l'HS, va millorar la distribució dels fibroblasts i l'alineació del col·lagen i es va regular a la baixaTGF- 2, -SMA i p-Smad2/3.

Wang et al.incrustatTGF- RⅠ siRNAdinsnanopartícules de conversió ascendent (UCNP)dins de les MN. Després de l'excitació de l'infraroig proper, el siRNA es va alliberar a la dermis, silenciant l'ARNm objectiu i inhibint la hiperproliferació de fibroblasts i la sobreproducció de col·lagen.

3,4 MN-Teràpia fotodinàmica assistida (PDT)

L'eficàcia de la PDT està limitada per la mala penetració del fotosensibilitzador iautofàgia protectora.

Huang et al.combinat ahialuronidasa-carregada MN(millora la penetració de 5-ALA) amb ametformina-carregat MN(inhibició de l'autofàgia). La sinergia va amplificar la citotoxicitat de la PDT, va reduir el volum de la cicatriu i va reduir el col·lagen I i el TGF- 1.

Chen et al.encapsulat afotosensibilitzador fotocatalític + cloroquina​ (inhibidor de l'autofàgia) en MN-d'alta força. L'entrega directa de teixit-profund millora la generació de ROS i els efectes antifibròtics, validats en models d'HS de conill.

3,5 MN Combinat amb altres modalitats

Ferroptosi-inducció de MN(Zhao et al.): nanocúmuls de plata i trigonel·lina encapsulats en ZIF-8 MNs desencadenatsferroptosi-teràpia sinèrgica d'HS mediada en models de conill.

MN + Sonoforesi​ (Yang et al.): L'ecografia-va millorar el lliurament de MN va millorar significativament la profunditat de penetració del fàrmac al teixit queloide.

MN + Electroporació​ (Krina et al.): Va tractar amb èxit un pacient queloide-millorant dràsticament la penetració del TAC alhora que minimitzava el dolor.

4. Microagulles en Cicatriu PatològicaPrevenció

La detecció precoç i la intervenció preventiva són els objectius finals en la gestió de cicatrius. Els MN estan habilitant tots dos.

4.1 Detecció precoç mitjançant MN-sondes lliurades

Miao et al.desenvolupat asonda molecular fluorescent d'infraroig proper-activat perFAP-(sobreexpressat en fibroblasts queloides). MN-entrega assistida activadaidentificació precisa dels fibroblasts queloides abans del desenvolupament complet de la lesió.

Zheng et al.dissenyat aSonda molecular basada en àcids nucleics{0}lliurat mitjançant MN biodegradables per controlar i regularARNm de CTGFen fibroblasts dèrmics. El siRNA alliberat va suprimir el TGF- RⅠ → va reduir el CTGF → va evitar la deposició excessiva de col·lagen.

4.2 Silenciment gènic profilàctic

Chun et al.va crear aTiramina-gelatina modificada/SPARC siRNA nanocomposite MN. SPARC impulsa la fibrosi mitjançant la sobreproducció de col·lagen. Aquest MN va silenciar SPARC en models de ferides de ratolí,reduir la deposició de col·lagen durant la curació sense provocar respostes immunitàries-prevenir eficaçment la formació de cicatrius patològiques.

5. Resum i perspectives de futur

Ofereix sistemes de lliurament basats en microagulles-indolora, mínimament invasiva, eficient, segura i-amable amb el pacientSolucions per a la gestió de cicatrius patològiques. Els estudis existents-que abasten modulació mecànica, farmacoteràpia mono/combinada, teràpia gènica, PDT i inducció de ferroptosi-han establert els MN com aplataforma versàtil i multi-mecanisme.

No obstant això, segueixen sent els principals reptes:

Milloraresistència mecànicasense comprometre la biocompatibilitat

Milloracapacitat de càrrega de fàrmacsiestabilitat de la formulació

Aconseguintcontrol d'alliberament precís espacialment

Ampliació de la fabricació sotaCompatibilitat-GMPcondicions

Conduccióassaigs clínics rigorosos​ per unir el banc-a-la bretxa al costat del llit

Combiomaterials nous, impressió 3D i disseny basat en IA-convergeixen, els MN estan a punt de portarcanvi revolucionari​ tant per al tractament com per a la prevenció de cicatrius patològiques-marqueu el començament d'una era de gestió dels trastorns fibròtics realment precisos.